通过人体试验揭示了更高效的疟疾疫苗研发之路

通过让志愿者感染疟疾，揭示了为什么有些人会生病而有些人则不会——并指出了如何通过疫苗接种诱导更强免疫力的途径。

一项“人为挑战”研究——故意让志愿者感染疟疾——揭示了如何设计新型、更有效的疟疾疫苗的重要见解。疟疾由某些种类的蚊子传播，据估计，2022年造成约60.8万人死亡，其中大部分发生在撒哈拉以南地区。

试验表明，大多数疫苗背后的原理——产生附着在病原体上并阻止其进入人体细胞的抗体——只是疟疾感染故事的一部分。相反，能够有效“招募”免疫系统其他部分的抗体在疟疾感染中对疾病的保护作用更强。

这些发现可能会改进疟疾疫苗，并有望在全球范围内拯救许多生命。 菲丝·奥西尔教授

国际研究团队已经找到了产生这类抗体的一种潜在途径，并正在多个平台上制造实验性疫苗，以确定哪一种能产生最佳反应。

这项由伦敦帝国理工学院、海德堡大学医院和肯尼亚医学研究所的科学家领导的研究发表在《Immunity》和《Life Science Alliance》期刊上。

首席研究员菲丝·奥西尔教授是伦敦帝国理工学院感染研究所的联合主任、生命科学系疟疾免疫学与疫苗学主席以及Chanjo Hub的主任，她表示：“疟疾仍然是一个严重的负担，每年导致数十万人死亡，主要是五岁以下儿童。我们有很多对抗这种疾病的工具，但进展停滞不前，我们迫切需要高效且提供长期保护的疟疾疫苗。

“我们的研究表明，我们过去对疫苗可能如何起作用的思考过于狭隘。这些发现可能会改进疟疾疫苗及其他疫苗，有可能在全球范围内拯救许多生命。”

设计疫苗

由于疟疾寄生虫的复杂性，设计疟疾疫苗比设计诸如新冠肺炎等感染的疫苗更为困难。导致新冠肺炎的病毒由大约30个蛋白质构建块组成，而疟疾则是由由5000多个蛋白质构成的寄生虫引起的。

疟疾寄生虫还在人体和蚊子内经历几种不同的形态以完成其生命周期。对于免疫系统来说，这意味着要追踪一个不断变化的入侵者。

疟疾的临床症状会在寄生虫进入人体红细胞后开始发展，在那里它生长、繁殖并持续感染和破坏新的红细胞。因此，疫苗开发在逻辑上侧重于阻止寄生虫进入人体细胞，这被称为入侵抑制。

这通过干扰“锁和钥匙”式的蛋白质系统来实现。寄生虫上的蛋白质可以是锁，而红细胞上的另一种蛋白质则是钥匙。疫苗通过产生抗体来阻断锁和钥匙之间的相互作用，通常是通过附着在寄生虫上的锁上。

为疟疾找到“锁”一直是个难题。目前获得许可的两种疟疾疫苗针对的是单一的锁，即环子孢子蛋白，它存在于蚊子注入皮肤的寄生虫形态上。这些疫苗的有效率在30%至75%之间，需要多次重复接种，但由于需要冷藏且通常需要在偏远地区接种，因此很难实施。

宝贵的数据

为了设计更好的疟疾疫苗，研究团队基于在非洲观察到的疟疾情况，回到了基本原则：为什么有些感染疟疾的人没有生病，而其他人却生病了？为了找出答案，他们进行了一项人为挑战研究：故意让志愿者感染疟疾，并详细研究他们的免疫系统如何反应。

得益于人为挑战试验提供的大量数据，我们正在努力创建和测试几种实验性疫苗。 菲丝·奥西尔教授

“肯尼亚半免疫成人受控疟疾感染”（CHMI-SIKA）研究涉及142名居住在肯尼亚的成年志愿者，他们之前曾多次通过蚊子叮咬感染疟疾。

所有志愿者均接受了来自一种可通过抗疟药治愈的疟疾菌株的静脉注射。如果志愿者感到不适，将密切监测他们在安全设施中的健康状况，为期三周。

这产生了奥斯尔教授所称的“金矿”般的信息。主要发现是，产生抗体以“阻断锁”并不是区分生病的志愿者和未生病的志愿者的原因。

相反，产生擅长“招募”免疫系统其他部分（如巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞）的抗体的志愿者更有可能免于疟疾的临床症状。

新方向

研究团队还发现，一旦红细胞受到感染，游戏并未结束。他们发现寄生虫在受感染甚至未受感染的红细胞表面留下一系列蛋白质轨迹，这些轨迹被同样擅长招募免疫系统其他成分的抗体所检测到。该研究的这部分内容发表在《自然通讯》杂志上。

奥斯尔教授说：“抗体是乐队的‘指挥’——免疫系统的其他部分没有它们的指挥就无法行动。因此，抗体在抗击感染和招募其他成分完成交响乐方面可以发挥双重作用。

“我们现在为疫苗研究找到了新的方向：这次是找到病原体上这些‘指挥’抗体会附着的‘正确’蛋白质。感谢人体挑战试验提供的大量数据，我们已经有了这方面的候选者，并正在努力创建和测试几种实验性疫苗。

“这项工作不仅提供了详细数据，而且为迫切需要的研究开辟了全新的途径，以设计更好的疫苗，从而充分展示了人体挑战研究的强大力量。”

当地生产

奥斯尔教授还领导了一个新的价值650万英镑的疫苗制造中心。Chanjo中心是一个由非洲领导、学术界与工业界合作的项目，旨在催化非洲建立疫苗制造所需的当地“生态系统”，并在肯尼亚和加纳进行试点项目。

该中心目前正在生产基于研究中确定的蛋白质的实验性疟疾疫苗。研究团队希望该项目能作为在中低收入国家开发和加强疫苗生产能力的原型。