研究所内，正在研究早期癌症

当早期癌症研究所于2022年开业时，它成为了英国首个致力于早期癌症的实体研究机构。

“传统上，早期癌症一直被忽视，”其主任丽贝卡·菲茨杰拉德教授说。“人们更多地关注晚期癌症、先进疗法、精准疗法等。”

部分问题在于，将新测试或预防性治疗推向市场需要花费大量资金和时间。在小型试验中测试患有非常严重疾病的相对较少的患者，是查看药物是否有效的更具成本效益的方式；而另一方面，针对早期癌症的研究则需要在几年内进行大规模的人群研究，才能知道它是否有效。

“人们往往回避这类研究，但我认为现在每个人都意识到，除非我们这样做，否则我们不会真正提高大多数患者的生存率，因为大多数患者仍然被诊断得很晚。

“如果癌症被及早诊断，结果可能会彻底改变——更好的生存率和更少的侵入性治疗——但我们在这方面简直无能为力。我们需要找到一种方法来做得更好。”

^{丽贝卡·菲茨杰拉德教授}

该研究所的研究人员特别关注难以治疗且预后极差的癌症，包括肺癌、胰腺癌、食管癌和肝癌，以及急性髓系白血病。过去几年，这些癌症的预后几乎没有变化。

剑桥在癌症研究方面取得了巨大进步，从开创性工作到使我们能够快速对肿瘤DNA进行测序，再到制造和使用单克隆抗体，这项技术现在已经成为全球常规癌症治疗的基础，以及开发新一代被称为PARP抑制剂的抗癌药物。

菲茨杰拉德自己的专业领域是食管癌，她发明了Cytosponge——这是一种“系绳药丸”，结合实验室测试，这是一种非常直接但有效的方法，有助于确定烧心患者是否患有Barret食管（癌前病变）或正在发生恶性病变。

现在，她想在剑桥发现和创新的历史基础上，将其应用于早期癌症。

该研究所汇集了来自大学各个学科的科学家——从生物学家和临床医生到工程师、物理学家和社会科学家——他们齐聚一堂，共同研究癌症发生和发展的基本生物学原理，并将这些知识应用于开创早期癌症检测、治疗甚至预防的新方法。

该研究所位于剑桥生物医学园区，靠近多个世界领先的学术机构、英国国家医疗服务体系（NHS）和工业合作伙伴，这对于其成功至关重要。这些合作伙伴包括英国癌症研究会剑桥研究所、干细胞研究所和维克多·菲利普·达赫代尔心肺研究所、三家医院，以及制药巨头阿斯利康和葛兰素史克。在附近的西剑桥，物理学家、工程师和数学家也将与研究所的团队合作，驱车不远便是韦尔科姆·桑格研究所。

此外，园区内还有一座新的主要医院——剑桥癌症研究医院，该医院计划于今年晚些时候开始建设。早期癌症研究所的发现和创新将支持该医院及其以外地区的许多研究和治疗工作，并将在医院内获得专用空间。

菲茨杰拉德说，这是世界上仅有的四个生命科学生态系统之一——也是欧洲最大的一个——它提供了转变患者护理所需的能力、关键质量和科学与医学的结合。

今年早些时候，该研究所宣布已收到一笔匿名捐赠的1100万英镑，用于支持其所在的哈钦森大楼的重建。

由于这笔捐赠，该建筑将被命名为李嘉诚早期癌症研究所，以纪念香港慈善家李嘉诚爵士和李嘉诚基金会与剑桥大学之间的持久合作。

这笔捐款将有助于菲茨杰拉德和她的同事实现他们的宏伟目标。

“我们正致力于消除世界对癌症的恐惧。”

^{丽贝卡·菲茨杰拉德教授}

胃酸反流（胃酸回流至食道，引起烧灼感）是一种常见的病症，大多数情况下症状较轻微。但对于已退休的麻醉师玛格丽特*来说，这一病症却可能演变得更为严重。

2012年，玛格丽特接受了内窥镜检查，以查明其胃酸反流的原因。她被诊断出患有巴雷特食管，即长期胃酸暴露会损伤食道。对于大多数人（约十分之九）来说，这一病症不会进一步发展，但对于少数人来说，它可能发展成食道癌。

玛格丽特的主治医师对其食道组织进行了活检，确认一切正常，但由于巴雷特食管的风险，她需要每三年进行一次体检。

随后，新冠疫情爆发。

随着英国国家医疗服务体系（NHS）将资源转用于应对疫情，体检等待时间延长。2021年过去了，玛格丽特却没有收到进行三年一度体检的通知。

“2022年2月，我接到了一个电话，说我的内窥镜检查需要等待更长时间，但他们可以为我提供这种新的海绵测试。”

^玛格丽特

这项测试使用的是由剑桥大学的丽贝卡·菲茨杰拉德教授开发的Cytosponge。玛格丽特被转诊至莱斯特皇家医院NHS信托基金的顾问医师桑尼·卡德里，他曾在2010年作为菲茨杰拉德教授实验室的研究员，参与了该设备的初步试验。测试涉及患者吞咽一根带有药丸的细线。药丸溶解后露出海绵，该海绵随后被拉出食道。在此过程中，它会收集食道内壁的一些细胞。整个测试过程仅需几分钟。

“吞咽时有点别扭，但多喝水就顺畅了，”玛格丽特解释道，“但这比内窥镜检查要好受多了，而且更快更方便，这对患者和医院都是更好的选择。”

使用称为TFF3的实验室标记物对细胞进行染色，以便在显微镜下进行检查。这次测试显示存在早期发育不良的迹象，即癌前病变。

食道癌的预后很差——只有八分之一的食道癌患者（12%）能存活十年以上，因此早期发现疾病至关重要。幸运的是，对于玛格丽特来说，Cytosponge测试及时发现了她的病情，使她得以接受治疗。卡德里博士进行了内镜切除术，切除了癌前病变组织。她现在每三个月进行一次体检，如果发育不良不再复发，那么可能有机会“烧除”巴雷特食管组织。

这一切都意味着，除了与切除术治疗相关的一些不适外，玛格丽特能够重新享受她的退休生活和打高尔夫、网球的爱好。

*应患者要求更改姓名

瑟琳娜·尼克-扎伊纳尔教授

瑟琳娜·尼克-扎伊纳尔教授是一名DNA侦探。她利用全基因组测序研究肿瘤DNA，寻找突变特征或“指纹”，这些特征可以揭示导致细胞DNA发生突变并引发癌症的原因：是遗传性的、自发性的，还是由环境中的某些因素（如阳光或化学物质）触发的？

“突变特征就像留在我们DNA上的指纹，而且就像指纹一样，每个都是独一无二的。它们使我们能够将肿瘤视为犯罪现场，就像法医科学家一样，使我们能够识别出导致肿瘤的罪魁祸首——以及他们的同伙。”

^{瑟琳娜·尼克-扎伊纳尔教授}

尼克-扎伊纳尔在过去十年左右的时间里，在全基因组测序和分析方面积累了专业知识。现在，她希望将这些知识应用于早期癌症——甚至癌前病变，例如一些乳腺癌前肿瘤，称为原位导管癌（DCIS）。

并非所有患有DCIS的人都会发展为癌症，因此尼克-扎伊纳尔的团队正试图了解哪些女性会发展为癌症，哪些不会。她将研究在早期癌症中是否能看到与已发展癌症中相同的突变特征，因为这将为哪些特征对肿瘤发展至关重要提供线索。

目前，如果一名女性因乳房肿块前往诊所就诊，她将会接受活检。如果确诊为癌症，肿瘤将被切除并对其DNA进行测序。这对于指导治疗十分重要：例如，已知BRCA基因遗传缺陷会使女性罹患乳腺癌的风险增加，但肿瘤也可自发产生（或“体细胞”）BRCA缺陷——对肿瘤DNA进行全基因组测序将检测到这些突变，进而可以为这些女性提供早期治疗指导。

尼克-扎伊纳尔希望这一测序过程能在更早的阶段进行：“也许我们应该在患者首次进行活检时就开始测序——采集样本，进行测序，然后真正了解那一刻基因组的状况，以及我们是否能更早地采取一些措施？我们正在尝试突破界限，让基因组测序更早、更快地发挥作用。”

杰米·布伦德尔博士

你可能不会在癌症研究所找到化石记录，但这就是杰米·布伦德尔博士——一位进化生物学出身的科学家——对他所研究的样本的描述。

他的研究涉及对多年前就被诊断为急性髓系白血病（AML）等血液癌症患者的血液样本进行分析。

“如果我知道某人今天得了癌症，但我手中有他们过去大约20年间采集的此类‘化石记录’血液样本，那么我可以回到五年前、十年前、十五年前采集的样本，看看是否能发现癌症的最早迹象，即这个人走上癌症道路的迹象。”

^{杰米·布伦德尔博士}

布伦德尔利用进化论的见解并将其应用于癌症研究，观察体细胞突变是如何产生和扩展的。

“我们知道大多数癌症都是由多个遗传变化叠加积累而成的。这些样本使我们能够观察这一进化过程的发生，看到它在数十年间是如何在那个人身上展开的。”

为此，布伦德尔会取出癌组织，寻找导致癌症产生的特征性遗传变化。然后，他回溯到更早的样本，以观察这些突变是如何产生和扩展的，以及它们是如何进一步突变的。

他说，血液癌症特别适合这种方法。“人们不会带来肝脏或肺部的组织块，但他们会给你血液样本。这是唯一一个你可以非常精确地观察癌症是如何产生的组织。许多研究都表明，第一个突变往往在你生命的早期阶段就发生了，通常是在你的青少年时期。”

布伦德尔认为，我们离从高危群体（例如50岁以上人群）中采集血液样本并寻找表明个体罹患侵袭性血液癌症风险显著增加的遗传异常已不远。这些个体随后可以进行定期筛查。

但早期发现癌症只有在能够采取治疗措施时才有意义。幸运的是，美国正在进行一些试验，可能会产生新的治疗方法。

“这就是检测和治疗的相辅相成之处，因为你用来检测它的东西——遗传变化——也将指导你的治疗。如果你在这个基因中有一个特定的突变，比如IDH1或IDH2，那么可能就有针对该基因突变的靶向治疗，因此你可以有针对性地治疗癌前病变。”

马特·霍尔博士

虽然英国大多数癌症的发病率保持稳定或有所下降，但有一种癌症的发病率却在上升：原发性肝癌。

“大多数人没有听说过原发性肝癌，因为从历史上看，它在英国并不常见。但实际上，它是全球第四大癌症相关死亡原因。”

^{马特·霍尔博士}

我们可能未曾听说过它，是因为肝癌通常只发生在肝病患者中，而传统的主要风险因素是过量饮酒和乙型肝炎或丙型肝炎，而后两种疾病在英国并不常见。但还有另一个重要的风险因素：2型糖尿病——近年来，随着肥胖率的上升，该病的发病率急剧增加。

霍尔说，当他看到肝癌患者时，往往已经错过了最佳治疗时机。“我们应该在他们更早的时候发现并诊断出他们的肝病，然后是肝癌。”

目前，英国慢性肝病患者每六个月接受一次超声检查，但霍尔（Hoare）将这种监测计划描述为“极其昂贵，但通常无效”。

和尼克-扎伊纳尔（Nik-Zainal）一样，霍尔希望利用基因组测序的革命性进展来帮助理解肝癌及其易感人群。

肿瘤本质上是克隆体：一个细胞获得突变，分裂并复制，在传播的同时继续获得新的突变。如果你对癌症的任何部分进行测序，你应该能找到导致其转化的常见突变；而对非癌组织的测序要困难得多。

与惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的彼得·坎贝尔（Peter Campbell）博士合作，霍尔对患有慢性肝病患者的组织进行了测序，并与原发性肝癌患者的组织进行了比较，期待发现相同的突变。但情况并非如此。

“在肝病的情况下，我们发现的（是）大量其他突变，并且在相同的基因和同一基因的相同部分中不断重复看到这些突变，这表明必然存在达尔文自然选择。”

正如翅膀在哺乳动物、鸟类和昆虫等中独立进化了几次一样，因为它具有进化优势，那么这些突变也必然如此，他说：它们在肝病中必须具有压倒性的优势。

“为什么会这样？它对癌症的发展意味着什么？目前我们尚不清楚。我们知道它们不是致癌突变，但我们不断在有癌症风险的患者中发现它们。它们实际上似乎影响代谢基因，影响控制脂肪、糖尿病、糖分等的因素。它们与癌症没有直接明显的联系，那么联系是什么呢？这正是我们想要弄清楚的。”

丹尼尔·穆尼奥斯-埃斯平（Daniel Munoz-Espin）博士

虽然DNA中的突变可能推动癌症的发展，但正如丹尼尔·穆尼奥斯-埃斯平博士所指出的那样，“它们并不足以引发癌症”。

他对新兴证据感兴趣，即肿瘤的“微环境”在癌症中起着基础性作用。微环境是肿瘤的直接周围环境：包括血管、免疫细胞、成纤维细胞等。了解使癌症得以进展的微环境中的变化，对于帮助开发新的癌症治疗方法至关重要。

“如果我们不仅能针对这些癌细胞，还能针对肿瘤微环境进行治疗，那么我们将在开发更高效、更具体的治疗方法方面处于有利地位。”

^{丹尼尔·穆尼奥斯-埃斯平博士}

穆尼奥斯-埃斯平专注于肺癌，他使用的工具之一是类器官——由癌细胞生长而成的“微型肿瘤”，模拟肿瘤及其微环境的行为。它们越来越多地被用来取代动物（如小鼠）的使用。此外，它们还可以用于在小鼠既不可行也不符合伦理的范围内筛选潜在的药物候选者。

穆尼奥斯-埃斯平特别感兴趣的一个领域是衰老，这是我们的身体对无法修复的损伤和应激（如DNA损伤、癌症基因的激活或对化疗药物的反应）作出反应的一种方式之一。“衰老目前是癌症研究的热门话题。”

通常，细胞会分裂和复制，如果细胞受损，这可能会成为问题。衰老会阻止细胞继续分裂。但它不会杀死细胞，而且有越来越多的证据表明，衰老细胞可能具有非常强大的肿瘤促进作用，导致癌症的启动、进展和复发或转移。这就是为什么衰老细胞通常被称为“僵尸细胞”，因为它们本应死亡，但却依然存活。

目前正在进行临床试验，以验证“衰老疗法”——一种专门针对并杀死衰老细胞的药理学活性药物组合。

“我们称之为‘一二连击’疗法，”穆尼奥斯-埃斯平说。他的团队正在尝试为肺癌确定理想的组合。“我们发现，如果在癌前病变阶段或化疗后消除衰老细胞，我们就可以预防癌症的启动和进展，从而显著提高生存率。”