“超级物种”是如何解决健康老龄化和癌症抗性的问题

你是一体，还是多元？

你的身体是一个合作体，规模之大令人惊叹。数十亿个细胞协同工作，以保持“你”的存在。每个细胞都携带着合作所需的规则手册——你的基因组，使你成为各种蓝图和特点的拼贴画。

亚历克斯·卡根博士（圣凯瑟琳学院2006届）——插图画家、遗传学家和动物DNA研究者——正在为我们提供一幅关于生命织锦的新视角。他的工作对追求健康衰老和抗癌可能性具有深远意义。

“我们的身体就像修拉的点彩画，”卡根说。“从远处看，我们像是协调一致的个体。”

“但近距离看，每个人都是由无数的点组成的。我们每个人都是一个多元化的群体。你是一个不断进化的细胞群体。”

卡根在剑桥大学同时担任三个职位，这非常罕见。作为助理教授，他隶属于三个部门：遗传学、兽医学和病理学。他致力于蓬勃发展的体细胞进化基因组学领域。

卡根出身于戏剧家庭，父亲是戏剧演员，母亲是舞台设计师，他原本想走艺术之路而非科学之路。在剑桥大学攻读人类学本科学位后，他被科学所吸引。

“我一直喜欢画画，在攻读博士学位期间也一直坚持画画。我通过参加会议并在演讲者演讲期间为他们画速写，更加深入地参与到科学插图创作中。

“艺术创作和我所做的科学工作所需要的创造力之间存在很多重叠之处。创造力是科学过程的基础。提出假设需要你想象一个可以与现实相抗衡的世界。

“如果没有人请我为一次相关主题会议做插图，我可能就不会从事体细胞进化的研究工作。这彻底改变了我的想法。”

向未来进化

从你的第一个细胞分裂成两个的那一刻起，你就拥有了略有不同的基因组。每个细胞的基因组副本都容易出现错误：在复制过程中，以及在维持生命的艰难过程中。随着你年龄的增长，时间带来了影响，规则手册也遭到了破坏。所有这些基因组版本之间的差异逐渐扩大。

突变是导致我们出生时携带的基因组副本产生差异的原因。大多数突变对我们的细胞功能几乎没有影响或没有影响。有些对宿主有害。癌症是体细胞突变如何导致疾病的痛苦例证。

在至关重要且罕见的情况下，突变可以表现出积极的变化。

“突变是进化的原材料，”卡根说。“它们的变异赋予了生命的多样性。我想研究突变是如何起作用的——这个过程在不同物种和细胞类型中是如何变化的。”

直到最近，科学家还无法看到细胞层面的遗传变异。相反，我们通过关注生殖系来研究种群和物种水平的遗传学。

生殖系是发育成配子（我们的精子和卵细胞）的细胞集合。生殖系的遗传物质是不朽的，并传递给后代。这与构成我们身体基石的体细胞形成对比，体细胞不会直接传递给我们的孩子。在过去的几年里，技术已经使人们能够看到体细胞层面的突变。像卡根这样的科学家现在可以检测到你体内单个细胞的突变。

以前，科学家认为复制中的错误是突变的主要来源。现在看来，大多数突变可能不是来自分裂，而是来自DNA损伤的不准确修复。我们最好的猜测是，每个细胞每天大约会对其基因组造成70,000个损伤。这些可能来自内部因素——细胞内发生的化学反应的压力——或外部因素——如暴露于环境污染物。

“每个细胞都有修复这种损伤的机制，但它并不总是完美工作。时不时地，损伤会被错误地修复，从而产生突变。

“我们现在正在了解不同组织的突变率。例如，你的皮肤具有很高的突变率——这是因为它暴露在太阳的紫外线辐射下。

“精子和卵子也会积累突变，但速度要低得多。”

作为不朽生殖系的载体，从进化的角度来看，精子和卵细胞中的信息受到严格保护是有道理的。我们的身体只需要存活足够长的时间，就能将这种物质传递给下一代。

但是，精子和卵细胞是如何实现这种较低的突变率的呢？

“这是一个价值百万英镑的问题，”卡根笑着说。“我们的身体是否有能力更好地保护某些细胞免受DNA损伤？还是这些细胞拥有极其优越的修复这种损伤的机制？如果是这样，我们能否利用这种修复能力，并将其更广泛地应用于我们的身体？

“如果我们能做到这一点，你或许可以降低癌症和其他疾病的发生率。我们甚至可能减缓衰老本身。”

在显微镜下

地球上的生命依赖于DNA。这意味着我们都面临着同样的挑战：你如何保护基因组的完整性？一个生物体如何能够存活数百年，避免突变带来的持续破坏？

通过分析多种情况下的DNA及其突变，科学家可以了解不同物种是如何解决这些普遍问题的。我们可以比较寿命、新陈代谢以及卡根擅长的领域：突变率。

“我从与伦敦动物园的合作中收到了很多样本。当动物因自然原因死亡时，他们会进行组织活检。样本会被送到桑格研究所的朋友那里，由组织学家将其嵌入蜡中。然后我们将其切片并制成用于显微镜载玻片的小切片。”

卡根就像一位用数字笔作画的艺术家，在组织中画出一条激光要跟随的路径。激光显微镜切割出细胞，它们会掉落到一个小板上。一旦样本成功着陆，卡根就开始工作。

仔细观察，细胞就会揭示它们的故事。为了确定是什么导致了突变，卡根会在样本中寻找特征。他已经熟悉了氧化应激或紫外线损伤的迹象。

如果卡根知道动物死亡时的年龄，他就可以计算出其突变率——即动物细胞每年会经历多少突变。

在之前的一篇论文中，卡根的团队首次测量了16个物种的突变率。他们发现，动物体细胞积累突变的速率与其寿命密切相关。

"我们几乎所研究的每一个生物过程都与寿命息息相关。这也许就是为何抗衰老如此艰难。一切都在同步进行：我们的生物系统持续足够长的时间后，就几乎在同一时间崩溃。

“这是衰老的关键部分。随着年龄的增长，有太多不同的系统在衰败，导致某些关键部位注定要崩溃。这意味着不太可能存在一种整洁、单一的方法来减缓衰老。”

慢动作生活

那么，其他动物是如何应对衰老问题的呢？

让我们来看看格陵兰鲨，它是地球上寿命最长的脊椎动物。它们生活在寒冷的深海中，可以活到500年。冰冷的栖息地减缓了它们的代谢速度。

通过慢动作生活，像这样的物种可能会产生更少的突变——减缓的生活节奏降低了对鲨鱼细胞造成的压力。

2022年，一条格陵兰鲨在康沃尔海岸被发现。研究人员估计这条鲨鱼是一个“年轻”的成年体，大约200岁。通过鲸鱼搁浅调查计划，卡根得以获取了样本。他现在可以开始分析鲨鱼的基因组序列，以确定其突变率。

格陵兰鲨为何能存活如此之久的确切方法尚未确定，大多数长寿动物的情况也是如此。

卡根还与多头螅属有所联系——这是一种淡水水螅，被称为“生物学上的不死生物”。这种水螅的形状像一棵小型棕榈树，每20天就会替换身体中的每一个细胞。与慢动作生活的物种不同，水螅并不是休眠或不活动的。它们不断分裂，但没有任何衰老的迹象。水螅如何处理突变是我们目前尚无法理解的。卡根的实验室正试图测量水螅的突变率，以试图解开其神秘的长寿之谜。

是否存在相对于体型而言寿命较长且代谢率也较高的其他物种？答案是肯定的：蜂鸟。它们的代谢率是我们的10倍，但寿命却远远长于同等大小的哺乳动物。蜂鸟需要每20分钟进食一次，但寿命可长达10年。这种非凡的长寿可能需要出色的DNA修复机制。

目前，这一领域是我们的知识盲区。多亏了卡根和其他人的工作，我们知道了大约20到30个物种的突变率——仅此而已。我们有机会也有迫切需要广泛探索。

如果你是一个多细胞生物体，卡根想对你进行基因组测序。他目前正在研究火烈鸟和科莫多龙的突变模式。他还想测量古树，以了解它们是如何实现非凡寿命的。

“我们的目标是进行生命之树规模的体细胞突变率探索。目前，我们不知道像巴塔哥尼亚柏这样显然能活数千年的古树的突变率。

“我们想构建一张地图。在动物王国中，哪些物种实现了最低的突变率？这样的地图将指导我们找到值得进一步研究的物种。”

这项分支工作将有助于确定突变率对寿命的重要性。“一些物种已经解决了健康衰老的问题。我们应该研究这些物种并找出它们的工作原理。这可能会为我们带来更健康的人类衰老新途径。

“我们并不是在所有方面都是终极物种。就长寿而言，有些物种的寿命远远长于我们。我们有很多东西可以从长寿动物身上学习。”

超级物种

更糟糕的是，鲨鱼不会得癌症的故事可能只是个神话。

“我们研究过的所有多细胞生物中，没有哪种生物能完全避免癌症，”卡根（Cagan）说。“鲨鱼可能只是患癌率较低。”

通过研究动物中的癌症发病率，科学家们发现了一个生物学谜团。这个难题被称为佩托悖论（Peto’s Paradox）。

癌症源自基因突变。如果基因组的某些区域（例如抑制肿瘤的部分）发生突变，这些细胞就可能癌变。活得越久，出现这些突变的风险就越高。

这里存在一个悖论：鲸鱼和大象等动物的体型远大于我们人类，这意味着它们拥有更多的细胞。如果它们的细胞像我们的细胞一样容易癌变，那么它们在一年内就会被癌变突变所吞噬。然而，这些物种中的许多却比人类活得更久。它们是如何如此抗癌的？

目前，科学家们还没有解开这个谜团。但与健康衰老一样，证据表明，其他动物——“超级物种”——可能已经解决了抗癌问题。

“如果能让人类细胞像鲸鱼细胞那样对癌症产生抗性，那么人类癌症的威胁就几乎可以消除了。”

其中一个理论侧重于肿瘤抑制基因。科学家们发现，大象体内有大约40个肿瘤抑制基因（TP53）的副本，而人类只有2个。这种基因会告诉受损细胞何时死亡。如果突变破坏了我们的两个TP53副本，那么受影响的细胞就会变得永生并癌变。根据这一理论，大象拥有更多的TP53备份，因此突变导致功能紊乱需要更长的时间。不过，大象的抗癌机制是否确实如此，仍在研究之中。

尽管如此，鲸鱼似乎并没有同样的备份系统，佩托悖论依然成立。但卡根并未因此气馁。

“大体型与长寿命已经独立进化了许多次。这表明各种物种已经找到了不同的抗癌解决方案。”